在人體的免疫系統(tǒng)中，自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer Cell，簡(jiǎn)稱 NK 細(xì)胞)是當(dāng)之無(wú)愧的 “快速反應(yīng)部隊(duì)”—— 它無(wú)需提前 “識(shí)別訓(xùn)練”，就能直接追殺腫瘤細(xì)胞、被病毒感染的細(xì)胞，甚至參與調(diào)節(jié)免疫平衡。隨著細(xì)胞免疫治療技術(shù)的發(fā)展，NK 細(xì)胞已成為對(duì)抗腫瘤、慢性感染的重要武器，但臨床應(yīng)用中常分為 “自體 NK 細(xì)胞” 和 “異體 NK 細(xì)胞” 兩類。二者看似都是 “NK 細(xì)胞”，實(shí)則在來(lái)源、安全性、療效特點(diǎn)等方面差異顯著。本文將從科學(xué)角度，帶您清晰讀懂二者的核心區(qū)別。

一、先搞懂：什么是 NK 細(xì)胞?為什么要分 “自體” 和 “異體”?

在對(duì)比差異前，我們需要先明確 NK 細(xì)胞的 “本職工作”：NK 細(xì)胞是人體固有免疫系統(tǒng)的核心細(xì)胞，主要分布在血液、脾臟、淋巴結(jié)中。與 T 細(xì)胞不同，它不需要依賴 “抗原呈遞”(即不需要其他細(xì)胞 “介紹” 敵人)，就能通過(guò)識(shí)別細(xì)胞表面的 “自我信號(hào)”(如 MHC-I 分子)和 “異常信號(hào)”(如腫瘤細(xì)胞表面的 PD-L1、病毒蛋白)，快速啟動(dòng)殺傷機(jī)制 —— 要么直接釋放穿孔素、顆粒酶 “溶解” 異常細(xì)胞，要么通過(guò)分泌細(xì)胞因子(如 IFN-γ、TNF-α)召喚更多免疫細(xì)胞協(xié)同作戰(zhàn)。

而 “自體” 與 “異體” 的劃分，本質(zhì)是細(xì)胞來(lái)源的不同：

自體 NK 細(xì)胞：來(lái)源于患者自身的組織(如外周血、骨髓、臍帶血，若為成人則多取自外周血);

異體 NK 細(xì)胞：來(lái)源于健康捐贈(zèng)者的組織(如臍帶血、健康成人外周血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化的 NK 細(xì)胞)。

這種來(lái)源差異，直接決定了二者在制備、安全性、療效上的 “分道揚(yáng)鑣”。

二、核心區(qū)別：從 5 個(gè)關(guān)鍵維度解析自體 vs 異體 NK 細(xì)胞

為了更直觀地對(duì)比，我們先通過(guò)表格概覽核心差異，再逐一展開(kāi)解析：

1. 來(lái)源與制備：“自己的細(xì)胞” vs “別人的細(xì)胞”，流程大不同

制備流程是二者的 “起點(diǎn)差異”，直接影響臨床應(yīng)用的便捷性：

(1)自體 NK 細(xì)胞：“從自己身上取，再回輸自己體內(nèi)”

采集階段：通常通過(guò) “外周血單采術(shù)” 從患者手臂靜脈抽取血液(類似獻(xiàn)血)，再用專業(yè)設(shè)備分離出其中的單個(gè)核細(xì)胞(含少量 NK 細(xì)胞，約占外周血免疫細(xì)胞的 5%-15%);

擴(kuò)增階段：將分離出的細(xì)胞放入模擬人體環(huán)境的培養(yǎng)體系中，加入細(xì)胞因子(如 IL-2、IL-15)刺激 NK 細(xì)胞增殖，同時(shí)去除紅細(xì)胞、T 細(xì)胞等雜質(zhì)，最終獲得足量(通常需 10^9-10^10 個(gè))、高純度(>90%)的 NK 細(xì)胞;

回輸階段：擴(kuò)增后的細(xì)胞經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)檢(如活性檢測(cè)、無(wú)菌檢測(cè))后，通過(guò)靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

特點(diǎn)：制備周期長(zhǎng)(7-14 天)，且依賴患者自身細(xì)胞的 “初始質(zhì)量”—— 若患者因腫瘤、化療導(dǎo)致免疫功能嚴(yán)重低下，其外周血中的 NK 細(xì)胞可能數(shù)量少、活性弱，甚至存在 “功能缺陷”，擴(kuò)增難度大。

(2)異體 NK 細(xì)胞：“提前備好的健康細(xì)胞，按需使用”

異體 NK 細(xì)胞的核心優(yōu)勢(shì)是 “可提前制備、現(xiàn)貨供應(yīng)”，其來(lái)源以 “臍帶血” 和 “健康成人外周血” 為主：

臍帶血來(lái)源：臍帶血中 NK 細(xì)胞比例高(約占免疫細(xì)胞的 20%-30%)、活性強(qiáng)、免疫原性低(即不易被受體排斥)，是目前異體 NK 細(xì)胞的優(yōu)選來(lái)源;采集過(guò)程對(duì)母嬰無(wú)傷害，且可凍存于臍帶血庫(kù)，按需復(fù)蘇擴(kuò)增;

健康成人外周血來(lái)源：需篩選健康捐贈(zèng)者(無(wú)傳染病、無(wú)腫瘤病史)，通過(guò)單采術(shù)獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞，再擴(kuò)增 NK 細(xì)胞;

iPSC 來(lái)源：通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為 NK 細(xì)胞，可實(shí)現(xiàn) “標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；a(chǎn)”，但目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。

特點(diǎn)：制備周期靈活 —— 可提前批量擴(kuò)增并凍存，臨床需要時(shí)只需 1-3 天復(fù)蘇質(zhì)檢即可使用;且細(xì)胞活性穩(wěn)定(來(lái)自健康供體，無(wú)疾病或治療損傷)，擴(kuò)增效率更高。

2. 安全性：“無(wú)排斥” vs “需防雙向風(fēng)險(xiǎn)”

安全性是細(xì)胞治療的核心，二者的風(fēng)險(xiǎn)差異主要源于 “免疫識(shí)別”：

(1)自體 NK 細(xì)胞：安全性最高，幾乎無(wú)排斥風(fēng)險(xiǎn)

由于細(xì)胞來(lái)源于患者自身，其表面的 “自我標(biāo)識(shí)”(如 HLA 分子)與患者體內(nèi)細(xì)胞完全一致，不會(huì)被自身免疫系統(tǒng)視為 “外來(lái)入侵者”，因此：

無(wú) “受體排斥細(xì)胞”(宿主抗移植物反應(yīng)，HVG)風(fēng)險(xiǎn);

無(wú) “細(xì)胞攻擊受體”(移植物抗宿主病，GVHD)風(fēng)險(xiǎn) ——GVHD 是異體免疫細(xì)胞治療中最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，可能導(dǎo)致皮疹、腹瀉、肝損傷，甚至危及生命;

感染風(fēng)險(xiǎn)極低：無(wú)需擔(dān)心供體攜帶的病原體(如乙肝病毒、HIV)傳播。

唯一需注意：若患者自身細(xì)胞存在 “遺傳缺陷”(如某些免疫缺陷病)，或采集過(guò)程中操作不規(guī)范，可能導(dǎo)致細(xì)胞污染，但通過(guò)嚴(yán)格質(zhì)檢可規(guī)避。

(2)異體 NK 細(xì)胞：需重點(diǎn)防控 “雙向免疫風(fēng)險(xiǎn)”

異體 NK 細(xì)胞來(lái)自 “外人”，必然存在 “免疫沖突” 的可能，核心風(fēng)險(xiǎn)包括：

受體排斥細(xì)胞（HVG）：患者免疫系統(tǒng)可能識(shí)別異體 NK 細(xì)胞的 “外來(lái)標(biāo)識(shí)”(如供體 HLA 分子)，并將其清除，導(dǎo)致細(xì)胞回輸后存活時(shí)間短、療效打折扣;為降低此風(fēng)險(xiǎn)，臨床通常會(huì)選擇 “部分 HLA 匹配” 的供體(如臍帶血供體與患者的 HLA 位點(diǎn)匹配 1-2 個(gè))，或在回輸前用藥物抑制患者的部分免疫反應(yīng);

細(xì)胞攻擊受體（GVHD）：雖然 NK 細(xì)胞的 GVHD 風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于 T 細(xì)胞(因 NK 細(xì)胞主要識(shí)別 “缺失自我信號(hào)”，而非 “外來(lái)抗原”)，但仍有極低概率發(fā)生 —— 尤其是當(dāng)供體 NK 細(xì)胞中混入少量 T 細(xì)胞時(shí)，可能誘發(fā)輕度 GVHD(如皮疹);

感染傳播風(fēng)險(xiǎn)：必須對(duì)供體進(jìn)行嚴(yán)格篩查(包括傳染病抗體、病毒核酸檢測(cè))，并對(duì)細(xì)胞進(jìn)行病原體滅活處理，才能確保安全。

總結(jié)：異體 NK 細(xì)胞的安全性依賴 “供體篩查” 和 “匹配度”，目前通過(guò)臍帶血來(lái)源、嚴(yán)格質(zhì)檢和部分 HLA 匹配，已能將嚴(yán)重不良反應(yīng)(如重度 GVHD)的發(fā)生率控制在 5% 以下。

3. 療效特點(diǎn)：“貼合自身狀態(tài)” vs“活性更強(qiáng)，或有額外優(yōu)勢(shì)”

NK 細(xì)胞的療效核心是 “殺傷活性”，而二者的活性差異與來(lái)源直接相關(guān)：

(1)自體 NK 細(xì)胞：療效 “因人而異”，依賴患者基礎(chǔ)免疫狀態(tài)

自體 NK 細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)是 “能更好地適應(yīng)患者體內(nèi)微環(huán)境”(如腫瘤微環(huán)境)，但療效穩(wěn)定性較差：

若患者自身免疫功能較好(如腫瘤早期、未接受過(guò)強(qiáng)化療)，其 NK 細(xì)胞經(jīng)擴(kuò)增后活性較高，回輸后可有效增強(qiáng)抗腫瘤、抗病毒能力;

若患者免疫功能低下(如晚期腫瘤、多次化療后)，其自身 NK 細(xì)胞可能存在 “功能耗竭”(如表面抑制性受體 PD-1 高表達(dá))，即使擴(kuò)增后，活性也可能低于健康供體的 NK 細(xì)胞;

無(wú) “移植物抗瘤效應(yīng)(GvT)”：自體細(xì)胞不會(huì)對(duì)自身腫瘤產(chǎn)生額外的 “外來(lái)攻擊”，而異體 NK 細(xì)胞可能具備這一效應(yīng)。

(2)異體 NK 細(xì)胞：活性穩(wěn)定，或有 “額外殺傷優(yōu)勢(shì)”

異體 NK 細(xì)胞的療效特點(diǎn)更突出 “穩(wěn)定性” 和 “潛在優(yōu)勢(shì)”：

活性更強(qiáng)：健康供體(尤其是臍帶血)的 NK 細(xì)胞未受腫瘤、化療影響，初始活性高，擴(kuò)增后殺傷能力更穩(wěn)定(如對(duì)肺癌、白血病細(xì)胞的殺傷率可比自體 NK 細(xì)胞高 20%-30%);

可能存在 GvT 效應(yīng)：當(dāng)供體與患者的 HLA 不完全匹配時(shí)，異體 NK 細(xì)胞可能將患者腫瘤細(xì)胞視為 “外來(lái)細(xì)胞”，產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷效應(yīng)(即 GvT 效應(yīng))，這對(duì)腫瘤治療是額外利好;

不受患者免疫狀態(tài)限制：即使患者自身免疫功能嚴(yán)重低下(如骨髓衰竭、晚期腫瘤)，也能使用異體 NK 細(xì)胞，無(wú)需依賴自身細(xì)胞質(zhì)量。

注意：異體 NK 細(xì)胞的療效也受 “回輸后存活時(shí)間” 影響 —— 若患者免疫系統(tǒng)對(duì)其排斥較強(qiáng)，細(xì)胞存活時(shí)間短(如僅 1-3 天)，療效也會(huì)受限，因此 “匹配度” 和 “免疫抑制方案” 至關(guān)重要。

4. 適用場(chǎng)景：沒(méi)有 “更好”，只有 “更適合”

二者的適用人群并非 “非此即彼”，而是根據(jù)患者的病情、免疫狀態(tài)、治療需求來(lái)選擇：

(1)自體 NK 細(xì)胞：適合 “慢需求、自身細(xì)胞質(zhì)量尚可” 的患者

腫瘤術(shù)后輔助治療：如肺癌、乳腺癌術(shù)后，用于清除殘留腫瘤細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);

慢性病毒感染：如乙肝、HPV 感染，通過(guò)增強(qiáng)自身免疫，輔助清除病毒;

自身免疫病輔助調(diào)節(jié)：如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，通過(guò)調(diào)節(jié) NK 細(xì)胞活性，改善免疫失衡(需嚴(yán)格評(píng)估病情);

對(duì) “異體細(xì)胞” 有顧慮、或存在供體匹配困難的患者(如罕見(jiàn) HLA 分型)。

(2)異體 NK 細(xì)胞：適合 “急需求、自身細(xì)胞質(zhì)量差” 的患者

腫瘤進(jìn)展較快的患者：如晚期胰腺癌、白血病，需快速補(bǔ)充高活性 NK 細(xì)胞，控制腫瘤進(jìn)展(自體制備周期長(zhǎng)，可能延誤治療);

自身細(xì)胞質(zhì)量差的患者：如多次化療后、骨髓移植后免疫重建緩慢的患者，自身無(wú)法提供足量活性 NK 細(xì)胞;

無(wú)自體細(xì)胞可用的患者：如先天性免疫缺陷病患者、老年患者(外周血 NK 細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重減少);

臍帶血移植后的輔助治療：與臍帶血造血干細(xì)胞移植聯(lián)合使用，增強(qiáng)抗瘤、抗病毒效果，降低復(fù)發(fā)率。

三、臨床應(yīng)用的關(guān)鍵：無(wú)論自體還是異體，都需 “嚴(yán)格質(zhì)控”

無(wú)論選擇哪種 NK 細(xì)胞，“細(xì)胞質(zhì)量” 都是療效和安全的前提。臨床應(yīng)用中必須滿足以下核心質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：

細(xì)胞純度：NK 細(xì)胞比例需≥90%，避免混入 T 細(xì)胞(降低異體 GVHD 風(fēng)險(xiǎn))、紅細(xì)胞(避免溶血);

活性達(dá)標(biāo)：對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率需≥60%(通過(guò)體外殺傷實(shí)驗(yàn)檢測(cè));

無(wú)菌無(wú)致瘤性：需檢測(cè)細(xì)菌、真菌、病毒(如乙肝、丙肝、HIV、EB 病毒)，且確保細(xì)胞無(wú)異常增殖(排除致瘤風(fēng)險(xiǎn));

細(xì)胞數(shù)量充足：?jiǎn)未位剌攧┝客ǔＰ柽_(dá)到 10^9-10^10 個(gè)(根據(jù)患者體重、病情調(diào)整)，才能形成有效 “免疫攻擊”。

四、自體與異體 NK 細(xì)胞，不是 “誰(shuí)更好”，而是 “誰(shuí)更適合”

自體 NK 細(xì)胞的核心優(yōu)勢(shì)是 “安全無(wú)排斥、貼合自身微環(huán)境”，適合免疫功能尚可、有充足制備時(shí)間的患者;異體 NK 細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)是 “活性穩(wěn)定、現(xiàn)貨供應(yīng)、可發(fā)揮 GvT 效應(yīng)”，適合病情緊急、自身細(xì)胞質(zhì)量差的患者。

隨著技術(shù)的發(fā)展，目前科學(xué)家還在通過(guò) “基因編輯” 優(yōu)化 NK 細(xì)胞 —— 比如給異體 NK 細(xì)胞敲除 “排斥相關(guān)基因”(如 CD16a)、增加 “靶向腫瘤的 CAR 分子”(即 CAR-NK 細(xì)胞)，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)、提升療效。未來(lái)，NK 細(xì)胞治療將更精準(zhǔn)、更安全，為更多患者帶來(lái)免疫保護(hù)。

目前，由廣州達(dá)博生物制品有限公司自主研發(fā)的自體自然殺傷細(xì)胞注射液(E10H)即將進(jìn)入臨床Ⅱ期研究試驗(yàn)，該產(chǎn)品也是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的自體NK注射液，目前已完成針對(duì)晚期消化道腫瘤的I期臨床研究，顯示安全性高。如果您對(duì)本產(chǎn)品感興趣，可掃碼下方二維碼或點(diǎn)擊鏈接了解更多 https://work.weixin.qq.com/ca/cawcde8faed9657edd  。